Toutes les informations minceur |  Karyopharm présente les données de XPOVIO® (Selinexor) et Eltanexor lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology 2019 Nasdaq: KPTI

Toutes les informations minceur | Karyopharm présente les données de XPOVIO® (Selinexor) et Eltanexor lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology 2019 Nasdaq: KPTI

décembre 8, 2019 Non Par Camille Leroy


– Selinexor par voie orale une fois par semaine en association avec Kyprolis® hebdomadaire et de faibles doses de dexaméthasone montre un taux de réponse général de 71%, y compris un taux de réponse complète de 21%, chez les patients atteints de myélome multiple précédemment traités par Kyprolis sans traitement précédent

– L'ensemble du régime oral Selinexor une fois par semaine avec Revlimid® et de faibles doses de dexaméthasone atteint des taux de réponse élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué –

– Les patients de l'étude STORM traités par Selinexor ont obtenu un avantage de survie par rapport aux patients compatibles de l'étude MAMMOTH qui ont été traités avec d'autres agents contre le myélome –

– L'agent oral à agent unique montre une activité encourageante chez les patients âgés atteints du syndrome myélodysplasique à haut risque –

NEWTON, Massachusetts, 8 décembre 2019 (GLOBE NEWSWIRE) – Karyopharm Therapeutics Inc. (Nasdaq: KPTI), une société pharmaceutique axée sur l'oncologie, a annoncé aujourd'hui que quatre affiches concernant XPOVIO® (selinexor), la première de la société Le composé inhibiteur sélectif des exportations nucléaires (SINE) par voie orale dans sa catégorie et l'annexeur, son composé SINE de prochaine génération, seront présentés lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) 2019 qui aura lieu du 7 au 10 décembre. 2019 à Orlando. Les quatre affiches comprennent: des données actualisées du bras Kyprolis® (carfilzomib) de l'étude de phase 1b / 2 STOMP qui évalue le sélinexor en association avec des thérapies pour la colonne vertébrale chez les patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire; de nouvelles données provenant du bras Revlimid® (lénalidomide) plus sélinexor de l'étude STOMP évaluant cette combinaison chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué; Des données Encore mettant en évidence la comparaison précédemment divulguée de patients dans l'étude STORM, l'étude Karyopharm Phase 2b qui évalue XPOVIO® chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire triple classe hautement traités avec des patients dans l'étude MAMMOTH; et de nouvelles données de phase 1/2 évaluant l'annexeur chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) à risque plus élevé.

"Les données d'efficacité de notre étude STOMP en cours qui étudie le sélinexor en association avec des agents antimieloma de soins standards continuent de démontrer une forte raison de l'élargissement potentiel du rôle du selinexor dans le futur paradigme de traitement du myélome multiple", a déclaré Sharon Shacham. , PhD, MBA, fondateur, président et directeur scientifique de Karyopharm. «Le volet Kyprolis de l'étude STOMP continue de montrer des signes clairs d'activité clinique, y compris un taux de réponse complète de 21%, chez les patients atteints de myélome multiple précédemment traités par Kyprolis. De plus, les données préliminaires du bras Revlimid de l'étude STOMP Phase 1b / 2 montrent une activité clinique précoce mais encourageante, même chez un patient qui a obtenu une réponse complète, chez les patients atteints de myélome multiple dans l'environnement de première ligne. Et enfin, nous sommes heureux de présenter de nouvelles données du programme annexer qui montrent une activité précoce impressionnante, y compris un taux élevé de réponses complètes chez les patients âgés atteints de SMD à haut risque. "

Données actualisées de l'étude de phase 1b / 2 STOMP qui évalue Selinexor en association avec Kyprolis et de faibles doses de dexaméthasone (SKd) chez les patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire

Dans ce volet de l'étude de phase 1b / 2 STOMP, le sélinexor oral (dosé une fois par semaine) est évalué en association avec Kyprolis (56 mg / m2 ou 70 mg / m2 une fois par semaine) et de faibles doses de dexaméthasone (par voie orale, 40 mg une fois par semaine ou 20 mg deux fois par semaine) chez les patients atteints de myélome multiple réfractaire récurrent qui ont reçu au moins deux thérapies précédentes, ce qui peut inclure un traitement préalable avec un inhibiteur du protéasome, un ou plusieurs médicaments immunomodulateurs (par exemple, Revlimid ou Pomalyst) ou Darzalex. Le nombre médian de traitements antérieurs était de quatre (plage: 2-8). Le tableau suivant est un résumé des résultats d'efficacité:

Meilleures réponses1 chez les patients SKd évaluables au 1er octobre 20192
Catégorie au nord ORR CR VGPR PR
Tous (naïfs de Kyprolis) 14 10 (71%) 3 (21%) 7 (50%)

Légende: ORR = taux de réponse général (CR + VGPR + PR); CR = réponse complète; VGPR = Très bonne réponse partielle; PR = réponse partielle
1 Les réponses ont été attribuées selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome
2 Sur la base de données provisoires non auditées

Tous les patients ont eu des réductions de la protéine M dès le début, avec 71% des patients ayant une réduction ≥ 90%. La survie médiane sans progression (PFS) n'a pas encore été atteinte.

Parmi les patients évalués pour l'innocuité à la date de clôture des données, les événements indésirables (MA) les plus courants liés au traitement étaient les cytopénies, ainsi que les symptômes gastro-intestinaux et constitutionnels; la plupart étaient gérables avec des modifications de dose et / ou des soins de soutien standard. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement non hématologique étaient les nausées (71%), la fatigue (43%), l'anorexie (36%), les vomissements (36%) et la perte de poids (36%), et étaient principalement des événements de grade 1 et 2 Comme prévu, les EE de grade ≥ 3 les plus courantes étaient les EE hématologiques et incluaient la thrombocytopénie (64%), l'anémie (14%) et la leucopénie (14%). La dose recommandée de phase 2 (RP2D) a été identifiée comme étant du sélinexor 80 mg et du Kyprolis 56 mg / m2 et l'inscription continue à utiliser ce régime.

Nouvelles données de l'étude de phase 1b / 2 STOMP évaluant l'association orale de Selinexor avec Revlimid et de faibles doses de dexaméthasone (SRd) chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

Dans ce bras entièrement oral de l'étude de phase 1b / 2 STOMP chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, le sélinexor (60 mg une fois par semaine) est associé à Revlimid (25 mg par voie orale, une fois par jour) et à faibles doses dexaméthasone (par voie orale, 40 mg une fois par semaine) ou 20 mg deux fois par semaine). Le tableau suivant est un résumé des résultats d'efficacité:

Meilleures réponses1 chez les patients évaluables de SRd au 1er octobre 20192
Catégorie au nord3 ORR CR VGPR4 4 PR
Tous 7 7 6 (86%) 1 (14%) 4 (57%) 1 (14%)

Légende: ORR = taux de réponse général (CR + VGPR + PR)
1 Les réponses ont été attribuées selon les critères du Groupe de travail international sur le myélome
2 Sur la base de données provisoires non auditées
3 Un patient n'était pas évaluable pour la réponse en raison du retrait du consentement avant le suivi de la maladie.
4 4 Un VGPR a été confirmé le 10 octobre 2019 (après coupure des données); deux VGPR ne sont pas confirmés

Les données sont précoces et le SLP médian n'a pas été atteint. Parmi les patients évaluables pour l'innocuité, les EA liées au traitement les plus courantes étaient les cytopénies, ainsi que les symptômes gastro-intestinaux et constitutionnels; la plupart étaient gérables avec des modifications de dose et / ou des soins de soutien standard. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement non hématologique étaient la diarrhée (63%), la perte de poids (63%), les nausées (50%), la constipation (38%), la fatigue (38%), l'hypokaliémie (38%) et insomnie (38%) et étaient pour la plupart de 1/2 année. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus courants étaient la neutropénie (75%), l'anémie (50%) et la thrombocytopénie (25%). Parmi les cinq patients évaluables pour les toxicités dose-limitantes (DLT), aucun DLT n'a été observé.

Comparaison des taux de survie globale entre l'étude STORM phase 2b et l'étude MAMMOTH

Une autre présentation clé à l'ASH 2019 met en évidence les données de rappel comparant le taux de survie global (OS) de l'étude rétrospective MAMMOTH (Leucémie, 2019). L'étude MAMMOTH a évalué les résultats des patients atteints de myélome multiple récurrent ou réfractaire (RRMM) traités dans les principaux centres médicaux universitaires. Cette présentation de l'ASH a mis en évidence les résultats d'une comparaison des résultats des patients atteints de RRMM après que leur maladie est devenue réfractaire aux anticorps monoclonaux CD38 avec une cohorte de patients de l'étude STORM Phase 2b de Karyopharm, qui a servi de base pour une approbation accélérée de XPOVIO. Par conséquent, les patients STORM qui ont reçu du sélinexor et de la dexaméthasone comme première ligne de traitement après que leur maladie est devenue réfractaire triple classe (n = 64) ont été comparés aux patients appariés qui ont reçu les thérapies actuellement disponibles de la cohorte MAMMOTH. (n = 128), a montré un rapport de risque (HR) non ajusté pour la mort de 0,64 (p = 0,043), tandis qu'une analyse ajustée, qui prend en compte les différences de caractéristiques de base entre les deux groupes, a montré une HR de 0,55 (p = 0,009). La SG médiane des patients dans STORM était de 10,4 mois et dans MAMMOTH elle était de 6,9 ​​mois. Ces résultats sont cohérents avec les résultats présentés précédemment des patients atteints de STORM par rapport à ceux de la Flatiron Health Analysis Database (FHAD) des patients avec RRMM traités principalement en milieu communautaire (Richardson, et al. ASCO 2019). Dans cette analyse, la SG médiane des patients dans STORM était de 10,4 mois et dans FHAD elle était de 5,8 mois (p = 0,036).

Données cliniques de phase 1/2 mises à jour pour l'annexeur oral chez les patients âgés atteints de SMD à haut risque

Cette étude de phase 1/2 évalue l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antitumorale de l'eltanexor oral en monothérapie (10 mg ou 20 mg une fois par jour pendant 5 jours par semaine) chez les patients âgés atteints de SMD à risque élevé. . Tous les patients étaient réfractaires aux agents hypométhylants. Le tableau suivant est un résumé des résultats d'efficacité:

Meilleures réponses1 chez les patients avec Eltanexor2
Catégorie au nord ORR mCR Dakota du Sud
Tous les patients 20 7 (35%) 7 (35%) 5 (25%)

Légende: ORR = taux de réponse global (mCR + HI (non observé)); mCR = réponse complète sans récupération de la moelle osseuse; HI = amélioration hématologique; SD = maladie stable
1 Les évaluations des réponses ont été effectuées par le médecin traitant conformément aux critères de réponse 2006 du Groupe de travail international (GTI) pour le SMD.
2 Sur la base de données provisoires non auditées

La survie globale médiane était de 10,6 mois. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement étaient hématologiques, gastro-intestinaux et constitutionnels. Les effets indésirables les plus courants liés au traitement non hématologique étaient les nausées (45%), la diminution de l'appétit (40%), la fatigue (35%), la diarrhée (35%) et la dysgueusie (25%); la grande majorité était de grade 1 ou 2. Les EA de grade ≥ 3 les plus courantes étaient l'anémie (30%), la neutropénie (25%), la thrombocytopénie (20%) et la leucopénie (15%). Les évaluations environnementales étaient dose-dépendantes et étaient gérées avec des soins de soutien et une modification de la dose. Cette étude de phase 1/2 est toujours en cours.

Autres présentations clés de Selinexor

Une étude supplémentaire parrainée par un chercheur, qui sera présentée le lundi 9 décembre 2019, met en évidence les données d'un essai de phase 1 étudiant la combinaison de sélinexor et d'ibrutinib chez 33 patients à haut risque, fortement traités par une leucémie lymphoïde chronique ou Lymphome non hodgkinien Cette combinaison était tolérable et a démontré une efficacité encourageante dans cette population de patients ayant un besoin élevé non satisfait, ce qui garantit la poursuite des recherches cliniques à l'avenir.

Les détails de ces présentations d'ASH 2019 sont les suivants:

Présentations par affiches: études parrainées par l'entreprise

Titre: Innocuité et efficacité de l'association du sélinexor, du lénalidomide et de la dexaméthasone (SRd) chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Présentateur: Darrell White, Université Dalhousie
Résumé #: 3165
Session: 653. Myélome: thérapie, hors transplantation: affiche II
Date et heure: Dimanche 8 décembre 2019; 18 h 00-20 h 00 HE
Lieu: Orange County Convention Center, Hall B

Titre: Une étude de phase 1b / 2 sur le sélinexor, le carfilzomib et la dexaméthasone (SKd) dans le myélome multiple en rechute / réfractaire (RRMM)
Présentateur: Cristina Gasparetto, Centre médical de l'Université Duke
Résumé #: 3157
Session: 653. Myélome: thérapie, hors transplantation: affiche II
Date et heure: Dimanche 8 décembre 2019; 18 h 00-20 h 00 HE
Lieu: Orange County Convention Center, Hall B

Titre: Survie globale des patients atteints de myélome multiple réfractaire (MM) triple classe exposés à la penta traitée avec Selinexor Plus dexaméthasone ou des soins conventionnels: une analyse combinée des études STORM et Mammoth
Présentateur: Luciano Costa, Université de l'Alabama à Birmingham
Résumé #: 3125
Session: 653. Myélome: thérapie, hors transplantation: affiche II
Date et heure: Date: dimanche 8 décembre 2019; 18 h 00 – 20 h 00 HE
Lieu: Orange County Convention Center, Hall B

Titre: Eltanexor (KPT-8602), un inhibiteur sélectif de deuxième génération du composé d'exportation nucléaire (SINE), chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique à haut risque
Présentateur: Sangmin Lee, École de médecine Weill Cornell
Résumé #: 2997
Session: 637. Syndromes myélodysplasiques: études cliniques: affiche II
Date et heure: Dimanche 8 décembre 2019; 18 h 00-20 h 00 HE
Lieu: Orange County Convention Center, Hall B

Présentations par affiches – Études parrainées par des chercheurs

Titre: Le sélinexor associé à l'ibrutinib fait preuve de tolérance et d'efficacité dans les tumeurs malignes à cellules B avancées: une étude de phase I
Présentateur: Deborah Stephens, Huntsman Cancer Institute, Université de l'Utah
Résumé #: 4310
Session: 642. CLL: thérapie, hors transplantation: affiche III
Date et heure: Lundi 9 décembre 2019; 18 h 00-20 h 00 HE
Lieu: Orange County Convention Center, Hall B

Des copies PDF de ces présentations seront disponibles ici Prochaine conclusion des présentations à la réunion.

À propos de XPOVIO® (selinexor)

XPOVIO est un composé inhibiteur sélectif des exportations nucléaires par voie orale (SINE), le premier du genre. XPOVIO fonctionne en liant et en inhibant sélectivement l'exportation de protéines d'exportation nucléaire 1 (XPO1, également appelé CRM1). XPOVIO bloque l'exportation nucléaire de suppresseur de tumeur, de régulateur de croissance et de protéines anti-inflammatoires, ce qui conduit à l'accumulation de ces protéines dans le noyau et augmente leur activité anti-cancéreuse dans la cellule. La rétention nucléaire forcée de ces protéines peut contrecarrer une multitude de voies oncogéniques qui, sans contrôle, permettent aux cellules cancéreuses gravement endommagées de l'ADN de continuer à croître et à se diviser sans restriction. En plus de recevoir l'approbation accélérée de XPOVIO par la Food and Drug Administration des États-Unis. UU. (FDA) en juillet 2019 en association avec la dexaméthasone pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple réfractaire récurrent (RRMM) qui ont reçu au moins quatre thérapies précédentes et dont la maladie est réfractaire pour au moins deux inhibiteurs du protéasome, au moins deux agents Immunomodulateurs et anticorps monoclonal anti-CD38, Karyopharm a également soumis une demande d'autorisation de mise sur le marché (MAA) à l'Agence européenne des médicaments (EMA) avec une demande d'approbation conditionnelle du sélinexor. Selinexor est également à l'étude chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire. En 2018, Karyopharm a rapporté des résultats positifs de première ligne de l'étude de phase 2b SADAL qui évalue le sélinexor chez les patients atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire après au moins deux thérapies avec plusieurs agents antérieurs et ne sont pas admissibles à la transplantation, y compris la chimiothérapie à haute dose. avec sauvetage de cellules souches. Selinexor a reçu la désignation Fast Track de la FDA pour la population de patients évaluée dans l'étude SADAL. Selinexor est également évalué dans plusieurs autres essais cliniques de phase intermédiaire et ultérieure à travers de multiples indications de cancer, y compris le myélome multiple dans une étude pivot de phase 3 randomisée en combinaison avec Velcade® (bortézomib) et de la dexaméthasone à faible dose (BOSTON ), comme thérapie possible de la colonne vertébrale en combinaison avec des thérapies approuvées (STOMP), dans le liposarcome (SEAL), dans les gliomes récurrents (KING) et dans le cancer de l'endomètre (BEING), entre autres. Des études supplémentaires de phase 1, de phase 2 et de phase 3 sont en cours ou actuellement prévues, y compris plusieurs études en combinaison avec des thérapies approuvées dans une variété de types de tumeurs afin de mieux informer les priorités de développement clinique de Karyopharm pour le sélinexor. Des informations supplémentaires sur les essais cliniques concernant le sélinexor sont disponibles à l'adresse www.clinicaltrials.gov.

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

Thrombocytopénie

XPOVIO peut provoquer une thrombocytopénie, ce qui entraîne des saignements potentiellement mortels. Une thrombocytopénie a été signalée comme effet indésirable chez 74% des patients, et une thrombocytopénie sévère (grade 3-4) s'est produite chez 61% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian jusqu'au début du premier événement était de 22 jours. Des saignements sont survenus chez 23% des patients atteints de thrombocytopénie, des saignements cliniquement significatifs sont survenus chez 5% des patients atteints de thrombocytopénie et des saignements mortels sont survenus chez <1% des patients.

Surveiller le nombre de plaquettes au départ, pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Surveiller plus fréquemment au cours des deux premiers mois de traitement. Instituer une transfusion de plaquettes et / ou d'autres traitements comme indiqué cliniquement. Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes de saignement et évaluer immédiatement. Arrêtez et / ou réduisez la dose, ou suspendez définitivement en fonction de la gravité de l'effet indésirable.

Neutropénie

XPOVIO peut provoquer une neutropénie, augmentant potentiellement le risque d'infection. La neutropénie a été signalée comme un effet indésirable chez 34% des patients, et une neutropénie sévère (grade 3-4) s'est produite chez 21% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian avant le début de la première épreuve était de 25 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3% des patients.

Obtenir le nombre de neutrophiles au départ, pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Surveillez plus fréquemment au cours des deux premiers mois de traitement. Surveiller les patients pour détecter les signes et les symptômes d'une infection concomitante et évaluer immédiatement. Envisagez des mesures de soutien, y compris des antimicrobiens pour détecter les signes d'infection et l'utilisation de facteurs de croissance (par exemple, G-CSF). Arrêtez et / ou réduisez la dose, ou suspendez définitivement en fonction de la gravité de l'effet indésirable.

Toxicité gastro-intestinale

Des toxicités gastro-intestinales sont survenues chez les patients traités par XPOVIO.

Vomissements nausées

Des nausées ont été rapportées comme effet indésirable chez 72% des patients et des nausées de grade 3 sont survenues chez 9% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian jusqu'au début du premier événement nauséeux était de 3 jours.

Des vomissements ont été rapportés chez 41% des patients et des vomissements de grade 3 chez 4% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian avant le début du premier vomissement était de 5 jours.

Fournir des antagonistes prophylactiques de la 5-HT3 et / ou d'autres agents contre les nausées, avant et pendant le traitement par XPOVIO. Contrôler les nausées / vomissements par interruption, réduction et / ou interruption de la dose. Administrer des liquides intraveineux et remplacer les électrolytes pour prévenir la déshydratation chez les patients à risque. Utilisez des médicaments supplémentaires contre les nausées comme indiqué cliniquement.

La diarrhée

La diarrhée a été signalée comme un effet indésirable chez 44% des patients et une diarrhée de grade 3 est survenue chez 6% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian d'apparition de la diarrhée était de 15 jours.

Gérer la diarrhée par des modifications de dose et / ou des agents antidiarrhéiques standard; administrer des liquides intraveineux pour prévenir la déshydratation chez les patients à risque.

Anorexie / perte de poids

L'anorexie a été signalée comme un effet indésirable chez 53% des patients, et une anorexie de grade 3 s'est produite chez 5% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian d'apparition de l'anorexie était de 8 jours.

Une perte de poids a été rapportée comme effet indésirable chez 47% des patients, et une perte de poids de grade 3 s'est produite chez 1% des patients traités par XPOVIO. Le délai médian avant le début de la perte de poids était de 15 jours.

Surveiller le poids du patient au début de l'étude, pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Surveillez plus fréquemment au cours des deux premiers mois de traitement. Contrôlez l'anorexie et la perte de poids avec des modifications de dose, des stimulants de l'appétit et un soutien nutritionnel.

Hyponatrémie

XPOVIO peut provoquer une hyponatrémie; 39% des patients traités par XPOVIO ont présenté une hyponatrémie, 22% des patients ont présenté une hyponatrémie de grade 3 ou 4. Le délai médian jusqu'au début du premier événement était de 8 jours.

Surveiller le taux de sodium au début de l'étude, pendant le traitement et comme indiqué cliniquement. Surveillez plus fréquemment au cours des deux premiers mois de traitement. Corriger les niveaux de sodium pour l'hyperglycémie concomitante (glucose sérique> 150 mg / dL) et les niveaux élevés de paraprotéine sérique. Traitez l'hyponatrémie conformément aux directives cliniques (solution saline intraveineuse et / ou comprimés de sel), y compris l'examen du régime alimentaire. Arrêtez et / ou réduisez la dose, ou suspendez définitivement en fonction de la gravité de l'effet indésirable.

Les infections

Chez les patients qui ont reçu XPOVIO, 52% des patients ont présenté un certain degré d'infection. Une infection des voies respiratoires supérieures de tout grade est survenue chez 21%, une pneumonie chez 13% et une septicémie chez 6% des patients. Des infections de grade ≥3 ont été signalées chez 25% des patients et des décès résultant d'une infection sont survenus chez 4% des patients. Les infections de grade ≥ 3 signalées le plus fréquemment étaient une pneumonie chez 9% des patients, suivie d'une septicémie chez 6%. Le délai moyen d'apparition était de 54 jours pour la pneumonie et de 42 jours pour la septicémie. La plupart des infections n'étaient pas associées à une neutropénie et étaient causées par …

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